Projekte des Sonderforschungsbereichs SFB 1365 Nephroprotektion


Die 17 Projekte des Sonderforschungsbereichs gliedern sich in drei Gruppen "Targets" (A-Projekte), "General Pathways" (B-Projekte) und "Specific Models" (C-Projekte). Die Forschungsinitiative ist translational ausgerichtet. Eine Reihe von Projekten berührt mehrere der drei genannten Klassifikationen, zum Beispiel kann sich ein Projekt der "Target" Gruppe ebenso mit speziellen Modellen oder Signalwegen beschäftigen.

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Forschungsverbund zur Verringerung von Nierenerkrankungen

Informieren Sie sich hier über die Projekte des SFB 1365.

Projekt A01 (Müller/Wilck/Forslund): Intestinale Mikrobiota in der Renoprotektion

Das Projekt untersucht Darmmikrobiom-vermittelte Schlüsselmechanismen bei der hypertensiven, chronischen Niereninsuffizienz (CKD) mit dem Ziel, neuartige Angriffspunkte für eine Renoprotektion zu identifizieren. Ein besseres Verständnis der Interaktion von Darmmikrobiota und Wirt ist hier notwendig. Grundlegende Experimente in Maus und Ratte, komplementiert durch Mikrobiom-Sequenzierung, Metabolomics und Immunphänotypisierung zielen neben der Quantifizierung des renalen Schadens darauf ab, durch eine integrative Netzwerkanalyse ein besseres Verständnis zu schaffen. Die Effekte von gängigen Medikamenten mit neuerdings bekannter Wirkung auf das Mikrobiom soll in etablierten Modellen ebenso untersucht werden wie Mikrobiota von CKD Patienten.

Kontakt: dominik.mueller(at)mdc-berlin.de; nicola.wilck(at)charite.de; forslund(at)embl.de

Projekt A02 (Patzak/Persson): Dilatation renaler medullärer Mikrogefäße durch den NO-sGC-cGMP Signalweg für die Renoprotektion

Wir prüfen protektive Eigenschaften der sGC-Aktivierung auf das akute Nierenversagen und die Entwicklung eines chronischen Nierenleidens. Isolierte Mikrogefäße, die den vulnerablen Bereich des Nierenmarkes versorgen, werden in vitro (Hypoxie/Reoxygenierung) und ex vivo (Ischämie/Reperfusion) untersucht. Die parallele Bestimmung renaler Durchblutung, Autoregulation sowie MRT-basierter Nierenoxygenierung stellt einen neuen Ansatz für die Evaluation protektiver, gefäßorientierter Interventionen dar. Die einzigartigen Untersuchungen an humanen Mikrogefäßen erlauben die Translation pharmakologischer Effekte auf menschliche Bedingungen.

Kontakt: andreas.patzak(at)charite.de; pontus.persson(at)charite.de

Projekt A03 (Dragun/Scheerer): Renoprotektion durch das Verständnis funktioneller und struktureller G-Protein-gekoppelter Rezeptoraktivität

Autoimmune Antikörper (Immunoglobuline – IgG) induzieren renale Pathologien durch die Bindung an die G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), Angiotensin II Typ 1 und den Endothelin-1 Typ A.  Unser Ziel ist die Identifikation von Rezeptordeterminanten und Signalisierungswegen, welche für die pathogene IgG Bindung und Signalisierung im Vergleich zu den natürlichen Liganden spezifisch sind. Durch die Kombination von G-Protein Signalisierungstests in Hefekulturen und Säugetierzellen mit biophysikalischen in vitro Assays, Protein-Röntgenstrukturanalysen und Kryo-Elektronenmikroskopie sollen molekulare Einblicke in die autoimmune GPCR Aktivierung gewonnen werden, welche letztendlich ein rationales Design neuer renoprotektiver Wirkstoffe ermöglichen können.

Kontakt: duska.dragun(at)charite.de; patrick.scheerer(at)charite.de

Projekt A04 (Scholl): Renoprotektion beim primären Hyperaldosteronismus – Entwicklung eines Knock-In-Schweinemodells und Testung von Inhibitoren mutierter KCNJ5-Kanäle

Wir werden neue Strategien zur Renoprotektion beim primären Hyperaldosteronismus entwickeln. Als häufigste Ursache der sekundären Hypertonie wird dieser u.a. durch gutartige Nebennierentumoren ausgelöst. Da 40 % dieser Tumore Mutationen im Kaliumkanalgen KCNJ5 aufweisen, werden wir das diagnostische und therapeutische Potential von Makrolidsubstanzen, die spezifisch mutierte Kanäle hemmen, testen. Hierfür werden wir mit Hilfe von CRISPR/Cas9 ein Schweinemodell mit einer pathogenen KCNJ5-Mutation erzeugen und die Auswirkung von Makroliden auf Aldosteronproduktion, Blutdruck, Nebennierenmorphologie und Nierenschädigung untersuchen.

Kontakt: ute.scholl(at)charite.de

Projekt A05 (Schleifenbaum/Gollasch): Renoprotektion durch dem Angiotensin II Rezeptor nachgeschaltete Targets

Durch eine Modulation von TRPC-vermittelten Ca2+-Signalen in präglomerulären Zellen wollen wir eine Renoprotektion erreichen, die spezifischer ist als eine alleinige Blockade von GPCRs wie AT1R. Wir charakterisieren mittels hochauflösender Partikelanalyse die generellen intrazellulären Ca2+-Signale im präglomerulären Bereich eines Nierenschnittmodells (Cx40-GCaMP-Maus mit genetisch codiertem Ca2+-Sensor in Cx40-exprimierenden Zellen). Spezifisch durch TRPC5/C6 vermittelte Ca2+-Signale werden in KO-Mäusen und mit neuen spezifischen Inhibitoren untersucht. Aufgrund eines veränderten Expressionsprofils der TRPC-Kanäle in Mausmodellen des metabolischen Syndroms (NZO) und des subakuten chronischen Nierenversagens (UUO) planen wir eine detaillierte Charakterisierung der (modifizierten) Ca2+-Signale in diesen Mausmodellen.

Kontakt: johanna.schleifenbaum(at)charite.de; maik.gollasch(at)charite.de

Projekt B01 (Fähling/Rosenberger): Die Rolle der 2,3-Bisphosphoglycerat Mutase (BPGM) im Nephron

BPGM generiert 2,3 Bisphosphoglycerat (2,3 BPG), welches die Dissoziation von Sauerstoff vom Hämoglobin und somit die Gewebeoxygenierung verbessert. Wir zeigen, dass im Nephron BPGM konstitutiv vorhanden und unter pathologischen Bedingungen verstärkt exprimiert wird, wie im akuten Nierenversagen, im klarzelligen Nierenzellkarzinom oder nach Knockout des Tumor-Suppressors von-Hippel-Lindau-Protein. Ferner erhöhen Hypoxie und osmotischer Stress die BPGM-Expression in Nierenzellen in vitro. Die renale BPGM beeinflusst den Glukosestoffwechsel, hemmt die Bildung von Sauerstoffradikalen und fördert das Zellüberleben unter Stress. Wir postulieren, dass BPGM renoprotektiv wirkt.

Kontakt: michael.faehling(at)charite.de; christian.rosenberger(at)charite.de

Projekt B02 (Jentsch): Rolle der Volumen-regulierten Anionenkanäle (VRACs) in der Nierenintegrität

Der Volumen-regulierte Anionenkanal VRAC, erst kürzlich von uns als LRRC8 Heteromer identifiziert, ist u.A. wichtig für Zellvolumenregulation, Apoptose, und wahrscheinlich auch transepithelialen Transport. Renale tubuläre Degeneration bei genetischer Ablation zeigt eine essentielle Rolle von VRAC für die Niere. Studien zur Rolle von VRAC bei zerebraler oder kardialer Anoxie lassen einen wichtigen Einfluss von VRAC auf renale Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) vermuten. Mit Hilfe mehrerer genetischer Mausmodelle werden wir alle 5 LRRC8-Untereinheiten in der Niere lokalisieren, ihre physiologische Rolle bei tubulären Prozessen und insbesondere bei IRI untersuchen. VRAC könnte sich als neues therapeutisches Target zur Prävention von IRI herausstellen.

Kontakt: jentsch(at)mdc-berlin.de

Projekt B03 (Klußmann/Bähring): PDE3A für den Schutz vor Hypertonie-induzierter chronischer Nierenerkrankung

Hypertonie beschleunigt die Progression von CKD. Wir haben Mutationen im Gen kodierend für die Phosphodiesterase 3A (PDE3A) identifiziert, die eine vererbte Form von Bluthochdruck verursachen (HTNB). HTNB beeinträchtigt überraschenderweise kaum die Funktion der Niere. Die zelluläre Lokalisation der PDE3A-Mutanten unterscheidet sich von der des Wildtyps und führt zu lokalen Veränderungen in der cAMP-Signalverarbeitung. Wir haben Rattenmodelle, PDE3A-aktivierend und PDE3A-deletiert, sowie ein transgenes PDE3A-Mausmodell generiert, um die renoprotektiven Mechanismen aufzuklären und darauf basierend neue, renoprotektive pharmakologische Strategien zur Behandlung von CKD zu entwickeln.

Kontakt: enno.klussmann(at)mdc-berlin.de; sylvia.baehring(at)charite.de

Projekt B04 (Niendorf/Seeliger): Aufklärung der Rolle der renalen Oxygenierung, dem Energiemetabolismus und der Inflammation für die Förderung der Renoprotektion mittels physiometabolischer Magnetresonanz

Die heutigen Therapieoptionen bei akuter Nierenschädigung (AKI) und chronischer Nierenerkrankung sind wegen der komplexen Pathophysiologie unbefriedigend. Hypoperfusion, Hypoxie, Energiestoffwechselstörung und Entzündung sind dabei eng miteinander verwoben. In diesem Projekt werden wir die Kausalbeziehungen von Hypoperfusion, Hypoxie, Energiestoffwechsel und Entzündung bei AKI verschiedener Genese untersuchen. Dies erfolgt mittels eines integrierten Multimodalitätsansatzes (MR-PHYSIOL-NIRS): Magnetresonanz (1H, 19F, 31P MR), physiologische Messungen (PHYSIOL) und Nahinfrarotspektroskopie (NIRS). Unser Ansatz, die physio-metabolische MR bei Nagetieren, soll mit translationaler Forschung hin zu Patientenstudien führen.

Kontakt: thoralf.niendorf(at)mdc-berlin.de; erdmann.seeliger(at)charite.de

Projekt B05 (Kirschner/Scholz): Das Polyaminsystem in geschlechtsspezifischer Renoprotektion

Wir werden untersuchen, wie das Polyaminsystem zur unterschiedlichen Anfälligkeit beider Geschlechter für eine akute Nierenschädigung beiträgt. Hierzu werden männliche Mäuse mit und ohne Gonadektomie sowie weibliche Mäuse mit und ohne Testosteronbehandlung einer Ischämie/Reperfusionsschädigung der Nieren unterzogen. Dabei wird überprüft, ob Geschlechtsunterschiede bei der akuten Nierenschädigung durch pharmakologische Beeinflussung des Polyaminsystems abgeschwächt werden können. Weiterhin werden wir Nierenexplantate von Mausembryonen sowie Zebrafischlarven als Screeningmodelle benutzen, um mögliche Interferenzen von Testosteron mit potenziellen renoprotektiven Pharmaka des Polyaminsystems zu ermitteln.    

Kontakt: karin.kirschner(at)charite.de; holger.scholz(at)charite.de 

Projekt B06 (Alenina/Bader): Renoprotektive Rolle von Angiotensin-(1-7)

Die ACE2/Angiotensin (Ang)-(1-7)/Mas-Achse des RAS spielt eine wichtige Rolle bei Nierenerkrankungen. Daher wollen wir die Expression von Komponenten dieser Achse und die Signalwege von Ang-(1-7) und Mas in verschiedenen Nierenzelltypen untersuchen. Darüber hinaus generieren wir transgene Tiermodelle mit gezielter Dysregulation dieser Achse in definierten Nierenzelltypen. Wir werden Nierenfunktion und -schädigung mit physiologischen, histologischen und bildgebenden Verfahren analysieren. Als ersten Schritt zur Translation dieser Ergebnisse werden wir neu entwickelte oral verfügbare Mas-Agonisten für die präklinische Evaluierung von Therapien für Nierenerkrankungen basierend auf der ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse verwenden.

Kontakt: alenina(at)mdc-berlin.de; mbader(at)mdc-berlin.de

Projekt C01 (Kettritz/Schreiber): Renoprotektion bei sichelförmiger Glomerulonephritis mittels ANCA

Wir werden die Hypothese testen, dass Wege des regulierten Zelltodes, nämlich Nekroptose und Ferroptose die renale Schädigung in der autoimmunen ANCA-induzierten Vaskulitis (AV) verursachen. Dabei werden wir (I) die Mechanismen der Bildung von Neutrophil-extrazellulären Netzen (NETs) und Monozyten-extrazelluläre Netzen (METs) charakterisieren, (II) die Bedeutung der Nekroptose und Ferroptose für die AV Entstehung in den verschiedenen zellulären renalen Kompartimenten analysieren, (III) die pharmakologische Hemmung der Wege des regulierten Zelltodes als renoprotektiven Ansatz überprüfen. Unsere Studien werden AV Mechanismen und renoprotektive Therapiestrategien identifizieren, die nachfolgend in klinischen Studien getestet werden sollen.

Kontakt: ralph.kettritz(at)charite.de; adrian.schreiber(at)charite.de

 

Projekt C02 (Aigner/Ashraf): Renoprotektive Rolle von Lipocalcin-2 in Allotransplantat-Abstoßung nach einer Nierentransplantation

In diesem Projekt zielen wir auf (I) das Verständnis des Verlaufs und der zugrundeliegenden Mechanismen der Immunregulation und/oder Zytoprotektion, welche durch exogen verabreichtes rekombinantes Lipocalin-2 im Rahmen des Nierentransplantatschadens vermittelt wird. Ferner (II) charakterisieren wir die Quellen und die Funktion von endogen synthetisiertem Lipocalin-2 v.a. in Hinblick auf die Komplexbildung mit eisenbindenden Siderophoren und deren Beitrag zum Transplantat-Langzeitüberleben. Unser Ziel ist es, Transplantatprotektion über rekombinantes Lipocalin-2 zu schaffen.

Kontakt: felix.aigner(at)charite.de; muhammad-imtiaz.ashraf(at)charite.de

Projekt C03 (Panáková/Kreutz): Renoprotektive Prostaglandinreduktase 2 (PTGR2)

Die Prostaglandinreduktase 2 (PTGR2) katalysiert die Umwandlung der 15-Ketoverbindung von Prostaglandin E2 (PGE2) zu 13,14-Dihydro-15-keto-PGE2. In umfassenden genomischen Analysen im CKD-Modell der Munich-Wistar-Frömter (MWF) Ratte haben wir PTGR2 als wichtigen Kandidaten für die Albuminurieentwicklung identifiziert; genetische Substitutionsexperimente unterstützen eine mögliche renoprotektive Bedeutung von PTGR2. Letztere soll in diesem Vorhaben durch eine Kombination von in vitro und in vivo Experimenten in Zebrafisch- und Rattenmodellen sowie durch Untersuchungen in Nierenbiopsiegewebe bei ausgewählten Patientengruppen untermauert werden.

Kontakt: daniela.panakova(at)mdc-berlin.de; reinhold.kreutz(at)charite.de

Projekt C04 (Bachmann/Mutig): Behandlung von Calcineurininhibitor-induzierter Nephrotoxizität zur Renoprotektion

Calcineurininhibitoren wie Cyclosporin A und Tacrolimus werden erfolgreich in der Immunsuppression nach Transplantation eingesetzt. Trotz ihres Erfolges sind Nebenwirkungen unvermeidlich. Nephrotoxische Effekte wie die Schädigung von Glomeruli, Nierengefäßen und Bereichen des Tubulo-Interstitiums treten auf. Die Behandlung verändert vermutlich Parameter der zellulären Proteostase. Zellstress und maladaptive Schritte der Protein-Qualitätskontrolle könnten ein Missverhältnis zwischen zytoprotektiven und proapoptotischen Reaktionen erzeugen. Funktionen zellulärer Proteostase unter Calcineurininhibition sollen analysiert, und renoprotektive Strategien wie die Anwendung kleinmolekularer Chaperone entworfen werden.

Kontakt: sebastian.bachmann(at)charite.de; kerim.mutig(at)charite.de

Projekt C05 (Knauf/Eckardt): Interleukin-1α als Angriffspunkt zur Renoprotektion in kristall-induzierter Nierenerkrankung

Oxalat ist Bestandteil der Nahrung und wird über den Darm aufgenommen. Zudem wird es im Körper gebildet. Erhöhte Konzentrationen von Oxalat führen zur Ausfällung von Kristallen. Interleukin-1α (IL-1α) zeigt sich erhöht bei Kristall-induzierter Nierenschädigung, und Il1a-/- Mäuse sind geschützt. Wir planen, die Bedeutung von IL-1α bei der Renoprotektion auszuarbeiten. Hierzu werden wir die Mechanismen der IL-1α Freisetzung in vivo und in vitro analysieren. Ferner werden wir untersuchen, ob die Blockade von IL-1α renoprotektiv ist. Zuletzt werden wir der Frage nachgehen, ob erhöhte IL-1α Konzentrationen mit der Progression von chronischen Nierenerkrankungen bei Patienten einhergehen.

Kontakt: felix.knauf(at)charite.de; kai-uwe.eckardt(at)charite.de

Projekt C06 (Schmidt-Ott): Modulation der epithelialen Barriere des renalen Sammelrohrs als Strategie zur Renoprotektion

Das renale Sammelrohr besteht aus einem stark abdichtenden Epithel, das steile Konzentrationsgradienten zwischen dem medullären Interstitium und dem Urin ermöglicht und gleichzeitig fein abgestimmte Transportprozesse für Wasser und Ionen koordiniert. Im vorliegenden Projekt werden wir die physiologischen, zellulären und molekularen Mechanismen und Folgen der Schädigung des renalen Sammelrohrs während und nach akuter Nierenschädigung analysieren und seine Rolle für die Progression einer chronischen Niereninsuffizienz untersuchen. Hierfür werden wir zelluläre und murine Modelle der akuten Nierenschädigung verwenden und diese mit genetischen und pharmakologischen Ansätzen kombinieren, um die epitheliale Barrierefunktion des Sammelrohrs zu modulieren.

Kontakt: kai.schmidt-ott(at)charite.de

Serviceprojekt S01 (Bachmann): Imaging Technologie - Histopathologie, Zellbiologie, Lebendbeobachtung, Elektronenmikroskopie

Das Serviceprojekt bedient einen weiten Bereich aktueller bildgebender Verfahren von der Standard-Histologie bis zur Strukturbiologie makromolekularer Komplexe. Auf der Basis einer bewährten Core Facility für Elektronenmikroskopie und einer angeschlossenen lichtmikroskopischen Einrichtung werden breitgefächert histologische und moderne zellbiologische Techniken vorgehalten. Das Projekt schließt eine Sektion zur Weiterentwicklung und Anwendung neuer elektronenmikroskopischer Arbeitsweisen wie der Feldemissions-Rasterelektronenmikroskopie und der hochauflösenden Cryo-Elektronenmikroskopie ein. Beide Techniken dienen der Rekonstruktion von Zell- und Gewebsvolumina vom Mikrometerbereich bis zur atomaren Auflösung. Korrelative Techniken zur Proteinidentifikation mit dem Ziel 'Visual proteomics' von Makromolekülen in ihrer natürlichen Umgebung werden angepasst.

Kontakt: sebastian.bachmann(at)charite.de

Serviceprojekt S02 (Niendorf): Fortgeschrittene Magnetresonanztomographie für die in vivo Phänotypisierung der renalen Pathophysiologie und Renoprotektion

Die MR-Tomographie ist eine nicht-invasive Schnittbildgebungsmodalität, mit der verschiedene Stadien der Nierenerkrankung in vivo untersucht werden können. Dieses Projekt betreibt Kooperationsstudien zur Pathophysiologie von Nierenerkrankungen oder therapeutische Strategien zur Renoprotektion. Dies geschieht durch in vivo Phänotypisierung mittels maßgeschneiderter MRT Verfahren, die von unserer Gruppe etabliert wurden, um Morphologie, Funktion, Hämodynamik, Oxygenierung und Entzündung der Niere zu untersuchen. Um diese Fähigkeiten substantiell zu erweitern, konzentriert sich der wissenschaftliche Teil des Projektes auf die Entwicklung von Techniken und Protokollen zur Untersuchung der Mikrostruktur (z. B. Suszeptibilitätskartierung für Fibrose) und der Funktion (z. B. 23Na MR für die Elektrolytbildgebung) der Niere.

Kontakt: thoralf.niendorf(at)mdc-berlin.de

Projekt Z (Persson): Zentrale Aufgaben des Sonderforschungsbereichs

In diesem Arbeitsbereich verwalten wir die Maßnahmen zur Gleichstellung, Rotationsprogramme für klinisch tätige Wissenschaftler, Gastwissenschaftler, Publikationskosten und Kongressreisen. Es erfolgt zudem eine Bewerbung um einen Mercator Fellow: Ein zentrales Problem bei Nierenschäden ist die gestörte renale Hämodynamik, die im SFB 1365 im Mittelpunkt steht. Für die weltweit erstmaligen Untersuchungen an isolierten Vasa recta der Maus, die eines der Alleinstellungsmerkmale des SFB 1365 ausmachen und projektübergreifend unsere Untersuchungen in murinen Modellen verfeinern werden, konnte hierfür der Experte Prof. Enyin Lai aus China gewonnen werden, der die ausgewiesene Expertise des Projekts A02 ergänzen möchte.

Kontakt: pontus.persson(at)charite.de